Frédéric Vitoux est né le 19 août 1944 à Vitry-aux-Loges (Loiret).
Études secondaires à l'école Massillon, puis au lycée Charlemagne à Paris. Inscrit en classe de mathématiques supérieures au lycée Charlemagne après son bac, il préfère préparer le concours d'entrée à l'IDHEC (Institut des hautes études cinématographiques) puis s'orienter vers des études littéraires : licence de lettres à la Sorbonne puis doctorat de 3e cycle, en 1968, avec une thèse consacrée à Louis-Ferdinand Céline — cette même thèse qui, sous une forme remaniée, paraît chez Gallimard au printemps 1973, dans la collection « Les Essais », sous le titre Louis-Ferdinand Céline, Misère et parole.
Parallèlement à ses études, il écrit régulièrement dans la revue de cinéma Positif à partir de 1966.
En septembre 1973 paraît chez Gallimard son premier roman, Cartes postales.
En 1974, il collabore au tout nouveau Quotidien de Paris comme critique littéraire, puis, quatre ans plus tard, rejoint l'équipe rédactionnelle du Nouvel Observateur comme critique littéraire, puis critique cinématographique, et bientôt chroniqueur littéraire spécialisé dans le domaine étranger.
Il a travaillé dans l'édition, comme conseiller littéraire aux éditions Stock dans les années 1970 puis au comité de lecture des éditions Calmann-Lévy jusqu'au début des années 1990.
Depuis 1973, a publié régulièrement des romans, en particulier Sérénissime (1990), prix Valery-Larbaud, Charles et Camille (1992), Grand prix du roman de la Ville de Paris, ou La Comédie de Terracina (1994), Grand prix du roman de l'Académie française. Mais aussi des essais : une étude biographique sur Rossini, un ouvrage sur Venise et plusieurs livres consacrés à Céline, notamment Bébert le Chat de Louis-Ferdinand Céline (1976) et La Vie de Céline (1988), bourse Goncourt de la biographie, prix Femina-Vacaresco et prix de la critique de l'Académie française.
Frédéric Vitoux a également écrit le scénario et les dialogues d'une très libre adaptation de Sans Famille, d'Hector Malot, diffusée sur la chaîne de télévision France 2 en décembre 2000, et le scénario d'une non moins libre adaptation de Robinson Crusoé, toujours pour France 2, deux ans plus tard.
Il a été élu à l'Académie française le 13 décembre 2001, au fauteuil de Jacques Laurent (15e fauteuil), et reçu le 27 mars 2003 par Michel Déon.