Communication
dans la séance
du jeudi 29 janvier 2026
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Mesdames et Messieurs,
Chers Confrères,
Permettez-moi d’abord de rappeler l’anecdote suivante : Paul Nurse, qui reçut en 2001 le prix Nobel de physiologie-médecine pour ses travaux sur le cycle cellulaire, répondit un jour à de jeunes interlocuteurs qui l’interrogeaient sur ce qu’il fallait faire pour obtenir une reconnaissance dans le domaine des sciences : « Il faut d’abord poser une bonne question. Ensuite, il faut trouver le bon laboratoire, et enfin, il faut travailler. » Il ajouta : « Il faut aussi avoir de la chance. » Il avait raison de souligner l’importance de ces quatre points dans les travaux de recherche.
Je suis né au grand-duché de Luxembourg. Après avoir obtenu le baccalauréat, j’ai été contraint de partir à l’étranger pour entreprendre des études supérieures puisqu’il n’y avait pas alors d’université à Luxembourg. Je me suis inscrit en zoologie et en biologie générale à l’université de Strasbourg. Je ne connaissais aucun des enseignants ou chercheurs qui étaient attachés à cette université. Durant mes années de lycée, j’avais fait des études faunistiques sur les criquets du Luxembourg avec mon père, enseignant. J’ai rapidement appris qu’un des enseignants de l’université de Strasbourg, le Professeur Pierre Joly, membre de l’Académie des sciences, s’intéressait beaucoup à ce groupe d’insectes. Pierre Joly avait entamé sa carrière à la station biologique de Roscoff (dans le Finistère) et avait été nommé dans les années 1950 à Strasbourg, où il dirigeait le laboratoire de biologie générale. Il menait des études sur différents types d’insectes, en particulier les criquets. Les criquets, qui font dans la Bible l’objet d’une malédiction (le vol des criquets est une des dix plaies d’Égypte), posaient de nombreux problèmes dans les pays d’Afrique du Nord où la France exerçait alors des responsabilités administratives. Si, en temps normal, les criquets prélèvent dans les cultures de quoi suffire à leur nourriture, ils se rassemblent parfois et s’abattent sur des zones cultivées qu’ils ravagent entièrement. Leur puissance dévastatrice inquiétait les autorités. On sait désormais que le passage de la phase solitaire (qui ne pose pas de problème) à la phase grégaire (dévastatrice) chez les criquets est lié à des modifications hormonales – le rôle effectif de ces hormones était alors à l’étude.
M. Joly m’a reçu avec bienveillance, et m’a proposé de faire une thèse dans son laboratoire, puis m’a fait recruter comme chercheur au CNRS.
Lors d’un premier entretien formel, M. Joly a souligné qu’il avait fait durant ses trente années de recherche une observation surprenante : les criquets, qu’il opérait avec des instruments non stérilisés, et qui étaient ensuite remis dans des cages qui n’étaient pas nettoyées, n’avaient jamais développé d’infection. Il en déduisait qu’il devait exister chez les criquets des réactions de défense antimicrobiennes très efficaces et m’a proposé de rechercher les mécanismes qui pourraient expliquer leur résistance aux infections. J’ai accepté cette proposition avec enthousiasme, et me suis lancé dans l’aventure. À l’époque, les moyens techniques dont disposaient les chercheurs en biologie à Strasbourg étaient limités et se résumaient avant tout à la chirurgie, à l’histologie classique et à la microscopie. Celle-ci a connu de nouveaux développements dans les années 1960, et, à la fin de mon travail de thèse, j’ai pu bénéficier des avancées spectaculaires dues à l’apport de la microscopie électronique. Pour rappel, les méthodes en neurosciences étaient en pleine expansion à cette époque mais ne concernaient pas directement les travaux du laboratoire Joly.
On supposait que les cellules sanguines pouvaient jouer un rôle dans ces réactions de défense : j’ai entamé mon travail de recherche en stimulant expérimentalement les réactions antimicrobiennes supposées par des injections de différentes doses de bactéries aux criquets. Puis, en microscopie optique et, plus tard, en microscopie électronique, j’ai suivi les réactions des criquets en focalisant l’étude sur les cellules sanguines pendant différentes phases de l’infection expérimentale.
En particulier, j’ai fait une analyse poussée de la structure et des modifications des tissus hématopoïétiques pendant ces phases. J’ai soutenu ma thèse d’État en 1969.
À partir de cette date, de nouvelles avancées ont été rendues possibles par un équipement de rayons X, installé à l’Institut de zoologie et de biologie générale par Étienne Wolff, qui fut l’un des grands biologistes français de l’époque. Professeur à l’université de Strasbourg, où il avait fait ses études, il fut appelé au Collège de France, et élu à l’Académie des sciences puis à l’Académie française. Tératologiste, il induisait des malformations dans des embryons de poulet à partir d’irradiations ciblées, et observait les effets qui en résultaient. Le Professeur Joly m’a alors conseillé de suivre cette voie : j’ai donc irradié des criquets sur différentes zones de leur corps, et consigné les résultats induits au plan immunologique. En particulier, j’ai constaté que les criquets irradiés, dont l’hématopoïèse avait été bloquée, succombaient très rapidement aux infections, contrairement aux criquets témoins. Cela a renforcé l’idée que les cellules sanguines (dont la formation dans l’organe hématopoïétique était réduite par le traitement aux rayons X) produisaient et sécrétaient des substances antimicrobiennes dans le sang circulant. Ces résultats nouveaux ont orienté les recherches vers l’identification et la caractérisation de ces substances. Au terme de longues recherches de chimie analytique, plusieurs peptides (chaînes d’acides aminés) furent ainsi purifiés et structuralement caractérisés. Il devenait également apparent que ces peptides étaient induits à des degrés variables par l’injection de divers types d’agents pathogènes (bactéries, champignons). Au moment du départ à la retraite du Professeur Joly (en 1978), le laboratoire a décidé de remplacer le criquet comme modèle d’étude par la drosophile. Cet insecte présente des avantages considérables au plan expérimental, surtout pour des études de génétique, qui étaient désormais dans le viseur de nos chercheurs. Rappelons que le cycle de vie de cette mouche du vinaigre est court : de l’œuf fécondé à la mouche capable de se reproduire, il suffit de dix jours. Le développement rapide des méthodes de chimie analytique fine et de génétique moléculaire à cette époque allait permettre de réaliser des progrès significatifs concernant les peptides antimicrobiens au plan structural, de cloner leurs gènes et de suivre leurs expressions en situations expérimentales (divers stimuli immuns, par exemple).
Je voudrais souligner à ce propos que notre laboratoire a pu bénéficier largement à cette époque à Strasbourg du soutien du laboratoire de chimie du Professeur Guy Ourisson, puis du Laboratoire de génétique moléculaire des eucaryotes, dirigé par le Professeur Pierre Chambon.
À l’automne 1993, la compagnie Roussel-Uclaf a financé l’organisation d’un symposium international sur les « Perspectives phylogénétiques de la réponse immunitaire » au centre des congrès de Versailles. J’ai présidé ce congrès en association avec le Professeur suédois Hans G. Boman, un pionnier de l’étude de la réponse antimicrobienne des papillons, et le Professeur japonais Shunji Natori, spécialiste des défenses antimicrobiennes de mouches Sarcophaga. Parmi la centaine d’invités, des chercheurs travaillant sur différents modèles de mammifères, de poissons et de nombreux invertébrés étaient présents. Toutes ces personnes étaient d’accord pour conclure qu’un élément essentiel de la défense antimicrobienne de l’ensemble du monde animal repose sur la production de petites molécules peptidiques assez diversifiées (près de 3 000 de ces molécules ont été décrites à l’heure actuelle, alors que quelques dizaines seulement étaient connues lors du congrès de Versailles).
L’importance de nombreux types de protéines circulantes dans les processus de défense était aussi soulignée et faisait l’objet d’études approfondies. Parmi les questions qui attendaient une réponse, restait, en haut du tableau, celle de la reconnaissance de l’agresseur.
On peut rappeler ici qu’au moment de ce congrès de Versailles le dogme disait que l’immunité des eucaryotes se présentait sous deux formes : 1) l’immunité innée, chez les espèces les plus anciennes (ou chez les plus primitives), et 2) l’immunité adaptative, propre aux Vertébrés (poissons, batraciens, reptiles, oiseaux, mammifères), seule cette dernière étant douée d’une mémoire spécifique. On disposait, depuis la découverte des anticorps (initialement appelés antitoxines) autour des années 1890, d’un début d’explication évolutive pour la reconnaissance d’agents infectieux chez les animaux doués d’immunité adaptative. Mais on ignorait comment un insecte – par exemple une drosophile – pouvait se rendre compte, en termes moléculaires, qu’il est l’objet d’une agression, et, si tel était le cas, comment il pouvait reconnaître la nature de l’agresseur (bactérie, champignon, par exemple). Un problème crucial auquel la recherche dans ce domaine était confrontée en 1993 était donc bien celui de la reconnaissance et des suites de cette reconnaissance conduisant à des mécanismes protecteurs. À cette époque, aucun récepteur dans les défenses immunitaires innées n’était connu, ni chez les Insectes, ni chez les Vertébrés. C’est ici que l’équipe de recherche dirigée par les Professeurs Christiane Nüsslein-Volhard et Erich Wieschaus vint à notre aide, sans le savoir ni expressément le vouloir. Ces chercheurs dirigeaient en effet à l’Institut Max-Planck de biologie développementale de Tübingen des travaux (entamés à l’EMBL de Heidelberg deux ans plus tôt) visant à déchiffrer par un immense crible génétique les étapes successives du développement de la drosophile. Pour ces études, les embryons étaient soumis précocement à l’effet de mutagènes chimiques. Le crible consistait à isoler les embryons qui présentaient des anomalies de développement. Ultérieurement, les techniques de clonage et de séquençage ont permis de déterminer de façon précise les gènes mutés. En réalisant de très nombreuses expériences, cette équipe a pu identifier les cascades de gènes codant pour des protéines qui déterminent la mise en place de ce qui va devenir la tête, les ailes, les parties postérieures, les organes reproducteurs, etc. de la future mouche.
En clonant un des gènes principaux de la cascade déterminant l’axe dorso-ventral de l’embryon (appelé gène « dorsal »), ces chercheurs ont découvert une séquence génomique semblable à des séquences décrites chez la souris. En effet, en 1986, une équipe du laboratoire de David Baltimore à Cambridge (Massachusetts) avait identifié une séquence dans des gènes d’immunoglobulines (chaîne légère kappa), qui servait de site de liaison pour un transactivateur protéique qui permettait d’induire la transcription du gène de cette immunoglobuline. Baltimore (prix Nobel 1975) a appelé cette protéine transactivatrice NF-kappaB (NF pour nuclear factor, B pour lymphocyte B, kappa pour chaîne légère kappa d’immunoglobuline).
Or vers 1990, lors du clonage des gènes de peptides antimicrobiens induits par stimulus immun (injection de bactéries) chez la drosophile, notre laboratoire a découvert des sites NF-kappaB dans les promoteurs du gène de la diptéricine, un peptide antibactérien que nous avions caractérisé. Le groupe du Professeur Boman à Stockholm a fait une découverte équivalente dans le gène de la cécropine, un peptide antimicrobien induit par stimulus immun, également chez la drosophile. Ainsi, la communauté se trouvait devant les trois cas de figure suivants : des sites de fixation pour le transactivateur NF-kappaB étaient présents dans les gènes d’immunoglobulines de souris, dans des gènes du développement précoce de la drosophile embryonnaire, et également dans les gènes de défense antimicrobienne de la drosophile adulte. Et, dans les trois cas de figure, tout plaidait pour l’hypothèse que l’activateur transcriptionnel NF-kappaB était lui-même activé par une cascade protéolytique an aval d’un récepteur membranaire.
La juxtaposition de ces trois types de résultats a stimulé nos efforts en vue de comprendre comment l’agresseur microbien pouvait être reconnu par les « victimes ». Entretemps, les travaux des collègues allemands avaient considérablement progressé vers l’élucidation des cascades de régulation de l’ensemble des processus contrôlant le développement embryonnaire précoce, et nous avions pu clairement montrer de notre côté que plusieurs gènes de cette cascade embryonnaire étaient exprimés chez les adultes (contrairement à ce qui était supposé auparavant, dans la mesure où ils avaient été découverts pour leurs fonctions – réelles – dans le développement précoce de l’embryon). En particulier, nous avons pu montrer que le récepteur en amont de la cascade, qui contrôle l’activation du gène codant pour la protéine activatrice NF-kappa B chez l’embryon, correspond au récepteur qui avertit la mouche de l’agression par un microbe. Nüsslein-Volhard et ses collaborateurs avaient nommé ce récepteur « Toll », nom qui a été maintenu également pour la filière immunitaire.
Il nous aura fallu quelques années encore pour comprendre le détail des mécanismes de défense chez la drosophile, et au fur et à mesure de nos travaux – et ceux des autres laboratoires –, la situation s’est éclaircie et… compliquée. Il est rapidement apparu qu’il y a une deuxième voie de contrôle de l’expression des gènes antimicrobiens chez la drosophile (que nous avons appelée voie IMD, pour immune deficiency (cette voie fut indépendamment découverte en même temps chez la drosophile par K. Anderson, du groupe de Nüsslein-Volhard, et appelée IRD, pour immune response deficiency). Par manque de temps, je me bornerai dans cette présentation à la description de la première voie identifiée, donc la voie Toll.
La découverte que nous avions faite a été rendue publique dans un article paru en septembre 1996 dans la revue Cell. L’année suivante, le laboratoire du Professeur C. Janeway à Yale, avec lequel nous étions en relation depuis le congrès de Versailles, a publié dans la revue Nature le clonage et la caractérisation d’homologues du gène Toll de drosophile dans des lignées de cellules murines et humaines. Ces chercheurs ont montré d’autre part que l’expression d’un mutant constitutivement actif d’un gène Toll humain dans des lignées de cellules humaines pouvait induire l’activation de NF-kappaB et l’expression de gènes proinflammatoires en aval de cet activateur. À la fin de l’année 1998, le Professeur Bruce Beutler, de Dallas, m’appelait pour me dire qu’il avait réussi à identifier chez la souris le récepteur du lipopolysacharide bactérien (un inducteur puissant de la réponse immunitaire) et qu’il s’agissait d’une protéine de la famille des récepteurs Toll. Par la suite, nous (et d’autres collègues) avons constaté que la drosophile exprime neuf gènes Toll. Cependant, dans l’état actuel de ces recherches, nous avons l’impression qu’un seul de ces gènes (appelé Toll-1 par convention) joue réellement un rôle dans le contrôle des défenses antimicrobiennes telles que nous les avons présentées jusqu’ici. Les fonctions précises des autres gènes Toll sont toujours à l’étude, mais, à part Toll-9, ne sont probablement pas en rapport avec les défenses immunitaires ; elles sont impliqués plutôt dans le contrôle de divers aspects développementaux.
Évidemment, ces travaux ont directement stimulé des recherches concernant les homologues du gène Toll de la drosophile chez des mammifères et surtout chez l’homme. Rappelons-nous qu’à ce moment précis on ne connaissait aucun récepteur de l’immunité innée chez l’homme, alors qu’on venait de décrire au début des années 1980 les récepteurs des lymphocytes B et T (Mark Davies, Tak Mak) de l’immunité adaptative. En quelques années la communauté scientifique a pu compléter cette lacune en découvrant chez l’homme 10 TLRs fonctionnels (Toll-like receptors, le nouveau nom des Tolls non-drosophiliens).
De nombreux laboratoires, notamment celui du Professeur Shizuo Akira à Osaka, ont ainsi mis en évidence la présence de TLRs sur de multiples types cellulaires, et ont réussi à identifier les ligands qui se fixaient sélectivement aux différents TLRs. Ces études ont permis d’établir dans les grandes lignes les fonctions de chacun de ces récepteurs chez la souris et chez l’homme et ainsi de jeter les bases pour des applications éventuelles en clinique.
C’est dans ce contexte qu’un vieux débat entre le Professeur Charles Janeway (Yale) et le Professeur Polly Matzinger (NIH, Bethesda) est redevenu d’actualité : en effet, on s’est rendu compte que les récepteurs TLRs étaient exprimés dans de nombreux tissus hors problèmes d’infections microbiennes, mais en rapport avec des blessures stériles, des inflammations stériles, des maladies auto-immunes, etc. Alors que C. Janeway voyait la réponse immunitaire exclusivement en relation avec des infections microbiennes, P. Matzinger prétendait que le système de défense avait évolué pour protéger les organismes contre toute aberration (provoquée ou résultant d’erreurs génétiques ou de blessures, par exemple). Ces différences de vision ont fait couler beaucoup d’encre. Aujourd’hui, il y a plutôt consensus pour penser que les deux auteurs avaient raison et que les deux visions s’appliquent selon la situation (un bel exemple de la vision Matzinger est ce qu’on appelle « mort cellulaire immunogénique », où, en l’absence de microbes, des cellules mourantes peuvent induire la voie TLR, par exemple par le biais de l’activation de protéines cellulaires relâchées par les cellules mourantes se fixant sur des TLRs de cellules normales voisines). Il ne s’agit pas là d’une curiosité du système de défense, mais ce phénomène de stimulation de réponses immunitaires est à la base de nombreuses maladies humaines, dont des maladies auto-immunes, certaines formes de neurodégénérescence, certaines formes de cancer, de la maladie de Crohn, etc.
Polly Matzinger avait appelé les ligands inducteurs dans ce type de réponse immunitaire « molécules associées à un danger ». Un autre terme proposé par Janeway pour les inducteurs microbiens fut « récepteurs reconnaissant un pattern de séquence/de structure ». Si ces termes ont été souvent critiqués, ils se sont avérés utiles et se sont imposés en fin de compte. En résumé, les récepteurs TLRs servent chez les mammifères à la fois à la détection des microbes et des signaux de danger, ils activent l’inflammation et, dans le cas d’infections virales, montent une réponse antivirale (interféron). Un autre point important est à signaler ici : ces travaux ont confirmé le rôle des TLRs dans la transition de l’immunité innée vers l’immunité adaptative.
Jusqu’à l’an 2000, la communauté scientifique pensait que les récepteurs Toll/TLRs étaient les récepteurs prédominants des défenses variées aux infections, au stress et aux autres perturbations mentionnées plus haut. À la suite de plusieurs découvertes récentes, on sait aujourd’hui que d’autres familles de récepteurs peuvent s’ajouter à ce système de défense des organismes, notamment les voies cGAS-Sting, RLR, NLRs-Inflammasomes, Lectines, etc. Je n’ai pas directement participé aux travaux sur ces récepteurs et ne pourrai donc décrire leur déroulement.
POST- SCRIPTUM
Les travaux que j’ai présentés dans cette séance sont le fruit de nombreuses années de recherche. Dans notre laboratoire ont participé plusieurs douzaines de chercheurs et d’assistants techniques d’une grande compétence appartenant à diverses disciplines (zoologistes, histologistes, biologistes moléculaires, généticiens, chimistes). C’est grâce à eux que nos recherches ont pu aboutir. Il est évident que je n’ai pas pu réaliser toutes ces expériences et projets par moi-même. Comme le dis ait déjà Virgile au Ier siècle avant notre ère : « Non omnia omnes possumus ». À tous j’adresse mon estime et mes remerciements.
Une note personnelle : après avoir partagé le prix Nobel en 2011 avec Bruce Beutler et Ralph Steinman, comme indiqué dans mon exposé, j’ai accepté la proposition de l’université médicale de Canton d’y monter un institut dédié aux recherches sur l’immunité innée, en collaboration avec notre laboratoire strasbourgeois auquel je reste rattaché en tant que directeur de recherche émérite du CNRS. L’association officielle entre les laboratoires chinois et français, vieille de dix ans, vient d’être renouvelée pour cinq ans.
Au sein de cet institut travaillent actuellement sept équipes, dont trois en association avec l’IBMC de Strasbourg. Le projet de mon équipe (une douzaine de personnes) porte sur les réactions de défense anticancéreuses de la drosophile (suite conceptuelle des recherches sur les défenses antimicrobiennes des années précédentes).
